Introducción: No se hallan estudios que ponderen si la diferencia anormal alveolo-arterial de oxígeno puede ser predictiva de letalidad por neumonía por COVID-19. Objetivo: Determinar la relación entre la diferencia alveolo-arterial de oxígeno y la mortalidad en pacientes con neumonía por COVID-19. Métodos: Se realizó un estudio explicativo, retrospectivo y transversal de pacientes (n = 168) con diagnóstico de neumonía por COVID-19 egresados de la unidad de cuidados intensivos del Hospital General Docente Dr. Agostinho Neto de Guantánamo en el bienio 2020-2021 y anormalidad de la diferencia alveolo-arterial de oxígeno. Se estudió el estado al egreso, edad, sexo, comorbilidad, tratamiento con ventilación mecánica, índice neutrófilo/linfocito, indicadores de oxigenación, y presentación de síndrome de distrés respiratorio del adulto. Se utilizó Ji cuadrado para identificar relación entre las variables con la probabilidad de egresar fallecido. Se calculó el odds ratio (OR) para cada variable estudiada. Resultados: Los factores más asociados a la probabilidad de fallecer fueron la presentación de síndrome de distrés respiratorio (OR = 24,1 [IC 95% 11.4-32,4] p = 0,000), tratamiento con ventilación mecánica invasiva (OR = 16,7 [IC 95 % 6,0-44,5] p = 0,000) e índice neutrófilo/linfocito mayor de 3,5 a las 48 h del ingreso (OR = 11,5 [IC 95 % 4,3-30,8] p = 0,000). Conclusiones: La determinación del valor de la diferencia alveolo-arterial de oxígeno fue un factor predictor de mortalidad en pacientes con neumonía por COVID-19 egresados de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital General Docente Dr. Agostinho Neto.